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家族性黄疸:Gilbert综合征

发布时间:2018-03-08 11:04 点击:

徐州市传染病医院中西医结合科 刘绍龙
 
  概述
   Gilbert综合征又称为体质性肝功能不良性黄疸,属一种较常见的遗传性非结合胆红素血症,1901年Gilbert首先报告。Gilbert综合征临床表现特点为长期间歇性轻度黄疸,多无明显症状。Gilbert综合征为常染色体显性遗传性疾病,发病率大约为5%左右。男性多见,男女发病比例1.5 :1到7 :1。以青年期(15~20岁)发病最多见,可因紧张、劳累、饮酒、感染、受凉、腹泻、便秘、饥饿、或合并其他疾病而加重或诱发。一般情况良好,多无明显症状,黄疸加重可有乏力、消化不良、肝区不适等症状。皮肤和巩膜轻中度黄染是唯一的体征。大多数病例的黄疸轻微,血清总胆红素在22.1~51.3μmol/L,少数至85~102μmol/L或更高,主要为血中非结合胆红素升高,血清胆酸正常,其他肝功能试验正常(如ALT、AST和γ-GT)。无溶血证据。 
 
  病因
  由于遗传性或获得性的肝细胞器微粒体中胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力不足,影响非结合胆红素在肝细胞内结合反应的正常进行,致使肝细胞对胆红素的摄取也受到障碍,而造成肝细胞对非结合型胆红素的摄取和结合功能的双缺陷。
 
  发病机制
  ⑴代谢障碍机制 代谢障碍发生机制主要包括非结合胆红素向肝细胞内的转运障碍,由非结合胆红素转化为结合胆红素的障碍以及红细胞寿命缩短所致的轻度溶血。 试验证明,患者的非结合胆红素自血中向肝脏的转运能力仅相当于正常人的1/3左右。患者肝细胞内质网内胆红素尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)活力仅为正常人的20%~30%左右,非结合胆红素的葡萄糖醛酸化修饰过程发生障碍及血清非结合胆红素升高而导致黄疸的发生。 
  ⑵遗传学机制 该病为常染色体显性遗传性疾病,但是外显率不完全。人类共有8个UGT酶基因,即UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A7、UGT1A8、 UGT1A9、UGT1A10。在UGT1A1基因5'端上游启动子有一个“A(TA)TAA”盒结构,其中胸腺嘧啶(TA)的重复序列,正常为6个重复序列,即“A(TA)6TAA”,本病时插入了1个TA序列,成为“A(TA)7TAA”。该突变可导致UGT1A1基因表达降低,酶活性下降,从而导致肝内胆红素葡糖醛酸化的活性下降。此外还发现“A(TA)5TAA”、“A(TA)8TAA”等多种变异,也可导致Glibert综合征。近来研究显示,白种人的Glibert综合征主要是UGT1A1基因启动子发生突变,而亚洲人可同时发生UGT1A1基因启动子和基因编码区的突变。
 
  症状表现
  1.可无明显症状;
  2.长期间歇性轻度黄疸;
  3.部分病例有乏力、消化不良、肝区不适;
  4.肝脾无肿大或轻度肿大。
 
  诊断依据
  1.青少年发病,随年龄增加,黄疸逐渐减退,常有家族史。
  2.慢性反复发作性黄疸,疲劳、饮酒、感染或月经期黄疸加重。
  3.苯巴比妥或导眠能可使黄疸减轻或消退。
  4.血清非结合胆红素增高,尿胆红素阴性,尿胆原含量正常。无显性或隐性溶血性黄疸。
  5.肝功能试验、溴磺太钠试验、肝脏活检正常。
 
  辅助检查
  临床上常用的辅助检查有饥饿试验(低热量饮食试验),苯巴比妥试验,烟酸激发试验,口服利福平试验,肝脏穿刺。肝脏穿刺普通病理染色均正常,UGT的免疫组织化学染色均有降低。基因检测:尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1基因启动子突变。
 
  治疗及预后
  Gilbert综合征患者无须接受特殊治疗,该病预后良好,患者应避免导致黄疸加重的诱因如感染、劳累、饥饿、饮酒等。苯巴比妥可诱导肝细胞UGT活性,增加肝细胞与非结合胆红素的结合,促使结合胆红素排泄和增加胆汁流量,使患者黄疸减轻或消退,但一般不作为治疗用药,而仅用于诊断试验。
  在患Glibert综合征时,患者常表现出对多种外源性的经葡萄糖醛酸化的代谢物如薄荷脑、苯甲雌二醇、拉莫三嗪、甲磺丁脲、利福霉素钠、对乙酰氨基酚以及人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂等的代谢障碍。接受抗肿瘤药物伊立替康治疗时,该药物的活性代谢产物由UGT1A1酶进行葡萄糖醛酸化,可导致患者出现严重中毒,包括难治性腹泻和骨髓抑制。
 
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